Патогенез острого лимфобластного лейкоза

Механизмы развития острого лимфобластного лейкоза у детей – патогенез

Патогенез острого лимфобластного лейкоза

Представляется необходимым изложить претендующий на универсальность механизм инициации острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ), включающий два этапа.

I. В пренатальном периоде возникают условия для трансплацентарного проникновения лимфоцитов матери в кровоток плода.

Об этом свидетельствуют сдвиг времени рождения заболевающих в дальнейшем детей к весеннему сезону как подтверждение повышенной вероятности сезонных вирусных инфекций у матери, что иллюстрируется результатами эпидемиологических обследований и более частым назначением во время беременности антибиотиков. Интересно, что прием матерью во время беременности фолатов ассоциируется с пониженным риском острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у детей.

С риском острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) связаны самопроизвольные аборты при предыдущих беременностях матери, пренатальная асфиксия плода и, наконец, более высокая масса тела при рождении.

При когортном анализе совокупных данных о 10 282 случаях острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у детей, приведенных в 18 эпидемиологических исследованиях, опубликованных в 1962—2002 гг.

, установлено, что для детей, при рождении имевших массу тела 4 кг и более в сопоставлении с детьми с меньшей массой, относительный риск острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) составляет 1,26 (ДИ 95 %: 1,17—1,37).

Более того, наблюдается подобие «дозовой» зависимости риска от массы тела при рождении. Аналогом этого феномена является повышенная масса новорожденных мышат при экспериментальном воспроизведении изоиммунного конфликта in utero.

Возможно, механизм минорного иммунного конфликта лежит также в основе более высокой частоты острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у мальчиков.

Стандартная заболеваемость острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) детей в разных странах может отражать постоянство уровня минорных иммунных конфликтов мать — плод в стабильной рендомбредной (с отсутствием клановых брачных ограничений) популяции. Есть сведения, что приток иммигрантов и вступление их в смешанные браки через некоторое время сопровождается периодом увеличенной частоты острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у детей.

Так, на Оркнейских и Шетлендских островах, где во время Второй мировой войны располагались крупные военные контингенты союзников, заболеваемость острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) среди родившихся в это время детей значимо возросла. После войны этот показатель снизился до обычных для Шотландии цифр.

II. Материнские лимфоциты в контакте с лимфоцитами плода могут включать реакцию «смешанной культуры», активирующую репродукцию эндогенных вирусов (феномен Хирша). В результате краткосрочной виремии происходит вирусная трансформация клеток кроветворения плода, что дает начало лейкозному клону.

Существуют некоторые факты, подтверждающие такой механизм.

При совместном культивировании (для активации репродукции HTLV-1) лейкозных клеток женщины, больной ТКЛВ, с интактными лимфоцитами из пуповины новорожденного мальчика была получена трансформированная линия лимфоидных клеток, продуцирующая HTLV-1 и содержащая Y-хромосому.

Следует отметить, что и в послеродовом развитии детей, у которых впоследствии возникает острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ), отмечается ряд особенностей.

Для них характерно двукратное превышение частоты вирусных заболеваний, особенно в последний год перед клинической фазой острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ).

В некоторых случаях удается обнаружить признаки угнетения кроветворения: за 3 года и более до развития клинической картины острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) распределение числа лейкоцитов периферической крови приобретает бимодальную форму, и у трети детей уровень лейкоцитов вдвое ниже возрастной нормы.

https://www.youtube.com/watch?v=9L2fgTdUUSg

За год до регистрации острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) содержание гемоглобина имеет тенденцию к снижению, а СОЭ — к повышению.

В последний год учащаются случаи лейкопении и увеличения лимфатических узлов, а сочетание этих признаков встречается в 10 раз чаще, чем в контрольной группе. В анамнезе больных детей повышена частота аллергических состояний, в частности бронхиальной астмы.

Совокупность постнатальных отклонений, по-видимому, обусловлена способностью развивающегося клона острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) угнетать кроветворение и иммунитет.

В этнически различных популяциях был проведен статистический анализ распознаваемости по характеристикам анамнеза больных острого лейкоза детей от детей контрольной группы. Оказалось, что обобщенный «портрет» на основе 30 антенатальных и постнатальных признаков позволяет разделить обе группы с ошибкой менее 10 %.

Ход развития острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у детей можно представить следующим образом: 1) появление лейкозного клона in utero обеспечивает возможность «метастазирования» его от одного близнеца к другому; 2) накопление «критической массы» клеток приводит к клиническому проявлению заболевания, причем продолжительность скрытого периода зависит от характеристик кинетики конкретного клона и варьирует у заболевших детей с модальным значением в 3—4 года;

3) «левое плечо» младенческого пика формируют случаи с особо активной кинетикой: клиническая ремиссия у заболевших ОЛЛ на первом году жизни достигается труднее, чем при ОМЛ, и еще более трудно, чем при ОЛЛ у более взрослых детей;

4) постепенное увеличение массы аномальных клеток сопровождается различной степенью гипопластической дисплазии кроветворения и нарушением иммунитета;
5) судя по снижению с возрастом конкордантности лейкоза у близнецов, случаям спонтанной ремиссии острого лейкоза у детей и асимметричной форме возрастной кривой, некоторая часть заболеваний не достигает клинической фазы и завершается естественной элиминацией клона.

Существует глобальный феномен, который можно рассматривать как следствие указанного механизма заболевания детей острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ). Детский пик заболеваемости проявился впервые в Великобритании после 1920 г.

, что совпало по времени с широким внедрением сульфаниламидов и снижением смертности от инфекций. После 1940 г. пик зарегистрировали в США среди американцев европейского происхождения. В Японии, а также у афро-американцев он проявился после 1960 г.

Выраженность пика вначале была небольшой, особенно у афро-американцев. В этот же период существование детского пика описано в СССР и в Китае.

В развивающихся странах, а также в экономически необеспеченных группах населения развитых стран и к этому времени детский пик острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) не был выражен, однако по мере снижения показателей инфекционной детской смертности он стал проявляться и постепенно приобрел стандартную выраженность. Таким образом, младенческий пик острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) — универсальная характеристика. Он бывает лишь до поры «невидим»: инфекционная смертность осуществляет селекцию детей-носителей лейкозного клона по признаку иммунной недостаточности в скрытом периоде заболевания.

В США в результате обследования 1744 больных острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) детей, 456 детей, больных ОМЛ, и соответствующей контрольной группы определено, что риск обеих форм лейкоза значимо снижен (соответственно 0,77 и 0,80) для тех детей, которые выросли на естественном грудном вскармливании. Возможно, здесь играет роль как пассивный иммунитет, так и иммуностимулирующее и иммуномодулирующее действие грудного молока.

– Также рекомендуем “Непрямое влияние инфекций на развитие гемобластозов. Вторичные неходжкиновские лимфомы (НХЛ)”

Оглавление темы “Факторы риска болезней крови”:

Источник: https://meduniver.com/Medical/gematologia/patogenez_ostrogo_leikoza_u_detei.html

Острый лимфобластный лейкоз

Патогенез острого лимфобластного лейкоза

Острый лимфобластный лейкоз – злокачественное поражение системы кроветворения, сопровождающееся неконтролируемым увеличением количества лимфобластов.

Проявляется анемией, симптомами интоксикации, увеличением лимфоузлов, печени и селезенки, повышенной кровоточивостью и дыхательными расстройствами. Из-за снижения иммунитета при остром лимфобластном лейкозе часто развиваются инфекционные заболевания. Возможно поражение ЦНС.

Диагноз выставляется на основании клинических симптомов и данных лабораторных исследований. Лечение – химиотерапия, радиотерапия, пересадка костного мозга.

Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) – самое распространенное онкологическое заболевание детского возраста. Доля ОЛЛ составляет 75-80% от общего количества случаев болезней системы кроветворения у детей. Пик заболеваемости приходится на возраст 1-6 лет.

Мальчики страдают чаще девочек. Взрослые пациенты болеют в 8-10 раз реже детей. У пациентов детского возраста острый лимфобластный лейкоз возникает первично, у взрослых нередко является осложнением хронического лимфоцитарного лейкоза.

По своим клиническим проявлениям ОЛЛ схож с другими острыми лейкозами. Отличительной особенностью является более частое поражение оболочек головного и спинного мозга (нейролейкоз), при отсутствии профилактики развивающееся у 30-50% пациентов.

Лечение осуществляют специалисты в области онкологии и гематологии.

В соответствии с классификацией ВОЗ различают четыре типа ОЛЛ: пре-пре-В-клеточный, пре-В-клеточный, В-клеточный и Т-клеточный. В-клеточные острые лимфобластные лейкозы составляют 80-85% от общего количества случаев заболевания.

Первый пик заболеваемости приходится на возраст 3 года. В последующем вероятность развития ОЛЛ повышается после 60 лет. Т-клеточный лейкоз составляет 15-20% от общего количества случаев болезни.

Пик заболеваемости приходится на возраст 15 лет.

Острый лимфобластный лейкоз

Непосредственной причиной острого лимфобластного лейкоза является образование злокачественного клона – группы клеток, обладающих способностью к неконтролируемому размножению.

Клон образуется в результате хромосомных аберраций: транслокации (обмена участками между двумя хромосомами), делеции (утраты участка хромосомы), инверсии (переворота участка хромосомы) или амплификации (образования дополнительных копий участка хромосомы).

Предполагается, что генетические нарушения, вызывающие развитие острого лимфобластного лейкоза, возникают еще во внутриутробном периоде, однако для завершения процесса формирования злокачественного клона нередко требуются дополнительные внешние обстоятельства.

В числе факторов риска возникновения острого лимфобластного лейкоза обычно в первую очередь указывают лучевые воздействия: проживание в зоне с повышенным уровнем ионизирующей радиации, радиотерапию при лечении других онкологических заболеваний, многочисленные рентгенологические исследования, в том числе во внутриутробном периоде. Уровень связи, а также доказанность наличия зависимости между различными лучевыми воздействиями и развитием острого лимфобластного лейкоза сильно различаются.

Так, взаимосвязь между лейкозами и лучевой терапией в наши дни считается доказанной. Риск возникновения острого лимфобластного лейкоза после радиотерапии составляет 10%.

У 85% пациентов болезнь диагностируется в течение 10 лет после окончания курса лучевой терапии. Связь между рентгенологическими исследованиями и развитием острого лимфобластного лейкоза в настоящее время остается на уровне предположений.

Достоверных статистических данных, подтверждающих эту теорию, пока не существует.

Многие исследователи указывают на возможную связь между ОЛЛ и инфекционными заболеваниями. Вирус возбудителя острого лимфобластного лейкоза пока не выявлен. Существуют две основные гипотезы. Первая – ОЛЛ вызывается одним пока не установленным вирусом, однако болезнь возникает только при наличии предрасположенности.

Вторая – причиной развития острого лимфобластного лейкоза могут стать разные вирусы, риск развития лейкоза у детей повышается при недостатке контактов с патогенными микроорганизмами в раннем возрасте (при «нетренированности» иммунной системы). Пока обе гипотезы не доказаны.

Достоверные сведения о наличии связи между лейкозами и вирусными заболеваниями получены только для Т-клеточных лейкозов у взрослых больных, проживающих в странах Азии.

Вероятность развития острого лимфобластного лейкоза повышается при контакте матери с некоторыми токсическими веществами в период гестации, при некоторых генетических аномалиях (анемии Фанкони, синдроме Дауна, синдроме Швахмана, синдроме Клайнфельтера, синдроме Вискотта-Олдрича, нейрофиброматозе, целиакии, наследственно обусловленных иммунных нарушениях), наличии онкологических заболеваний в семейном анамнезе и приеме цитостатиков. Некоторые специалисты отмечают возможное негативное влияние курения.

Болезнь развивается стремительно.

К моменту постановки диагноза суммарная масса лимфобластов в организме может составлять 3-4% от общей массы тела, что обусловлено бурной пролиферацией клеток злокачественного клона на протяжении 1-3 предыдущих месяцев.

В течение недели количество клеток увеличивается примерно вдвое. Различают несколько синдромов, характерных для острого лимфобластного лейкоза: интоксикационный, гиперпластический, анемический, геморрагический, инфекционный.

Интоксикационный синдром включает в себя слабость, утомляемость, лихорадку и потерю веса. Повышение температуры может провоцироваться как основным заболеванием, так и инфекционными осложнениями, которые особенно часто развиваются при наличии нейтропении.

Гиперпластический синдром при остром лимфобластном лейкозе проявляется увеличением лимфоузлов, печени и селезенки (в результате лейкемической инфильтрации паренхимы органов). При увеличении паренхиматозных органов могут появляться боли в животе.

Увеличение объема костного мозга, инфильтрация надкостницы и тканей суставных капсул могут становиться причиной ломящих костно-суставных болей.

О наличии анемического синдрома свидетельствуют слабость, головокружения, бледность кожи и учащение сердечных сокращений. Причиной развития геморрагического синдрома при остром лимфобластном лейкозе становятся тромбоцитопения и тромбозы мелких сосудов. На коже и слизистых выявляются петехии и экхимозы.

При ушибах легко возникают обширные подкожные кровоизлияния. Наблюдаются повышенная кровоточивость из ран и царапин, кровоизлияния в сетчатку, десневые и носовые кровотечения.

У некоторых больных острым лимфобластным лейкозом возникают желудочно-кишечные кровотечения, сопровождающиеся кровавой рвотой и дегтеобразным стулом.

Иммунные нарушения при остром лимфобластном лейкозе проявляются частым инфицированием ран, царапин и следов от уколов. Могут развиваться различные бактериальные, вирусные и грибковые инфекции.

При увеличении лимфатических узлов средостения отмечаются нарушения дыхания, обусловленные уменьшением объема легких. Дыхательная недостаточность чаще обнаруживается при Т-клеточном остром лимфобластном лейкозе.

Нейролейкозы, спровоцированные инфильтрацией оболочек спинного и головного мозга, чаще отмечаются во время рецидивов.

При вовлечении ЦНС выявляются положительные менингеальные симптомы и признаки повышения внутричерепного давления (отек дисков зрительных нервов, головная боль, тошнота и рвота).

Иногда поражение ЦНС при остром лимфобластном лейкозе протекает бессимптомно и диагностируется только после исследования цереброспинальной жидкости. У 5-30% мальчиков появляются инфильтраты в яичках.

У пациентов обоих полов на коже и слизистых оболочках могут возникать багрово-синюшные инфильтраты (лейкемиды). В редких случаях наблюдаются выпотной перикардит и нарушения функции почек. Описаны случаи поражений кишечника.

С учетом особенностей клинической симптоматики можно выделить четыре периода развития острого лимфобластного лейкоза: начальный, разгара, ремиссии, терминальный. Продолжительность начального периода составляет 1-3 месяца.

Преобладает неспецифическая симптоматика: вялость, утомляемость, ухудшение аппетита, субфебрилитет и нарастающая бледность кожи. Возможны головные боли, боли в животе, костях и суставах. В период разгара острого лимфобластного лейкоза выявляются все перечисленные выше характерные синдромы. В период ремиссии проявления болезни исчезают.

Терминальный период характеризуется прогрессирующим ухудшением состояния больного и завершается летальным исходом.

Диагноз выставляют с учетом клинических признаков, результатов анализа периферической крови и данных миелограммы.

В периферической крови пациентов с острым лимфобластным лейкозом выявляются анемия, тромбоцитопения, повышение СОЭ и изменение количества лейкоцитов (обычно – лейкоцитоз). Лимфобласты составляют 15-20 и более процентов от общего количества лейкоцитов.

Количество нейтрофилов снижено. В миелограмме преобладают бластные клетки, определяется выраженное угнетение эритроидного, нейтрофильного и тромбоцитарного ростка.

В программу обследования при остром лимфобластном лейкозе входят люмбальная пункция (для исключения нейролейкоза), УЗИ органов брюшной полости (для оценки состояния паренхиматозных органов и лимфатических узлов), рентгенография грудной клетки (для обнаружения увеличенных лимфоузлов средостения) и биохимический анализ крови (для выявления нарушений функции печени и почек). Дифференциальный диагноз острого лимфобластного лейкоза проводят с другими лейкозами, отравлениями, состояниями при тяжелых инфекционных заболеваниях, инфекционным лимфоцитозом и инфекционным мононуклеозом.

Основой терапии являются химиопрепараты. Выделяют два этапа лечения ОЛЛ: этап интенсивной терапии и этап поддерживающей терапии. Этап интенсивной терапии острого лимфобластного лейкоза включает в себя две фазы и длится около полугода. В первой фазе осуществляют внутривенную полихимиотерапию для достижения ремиссии.

О состоянии ремиссии свидетельствуют нормализация кроветворения, наличие не более 5% бластов в костном мозге и отсутствие бластов в периферической крови. Во второй фазе проводят мероприятия для продления ремиссии, замедления или прекращения пролиферации клеток злокачественного клона.

Введение препаратов также осуществляют внутривенно.

Продолжительность этапа поддерживающей терапии при остром лимфобластном лейкозе составляет около 2 лет.

В этот период больного выписывают на амбулаторное лечение, назначают препараты для перорального приема, осуществляют регулярные обследования для контроля над состоянием костного мозга и периферической крови.

План лечения острого лимфобластного лейкоза составляют индивидуально с учетом уровня риска у конкретного больного. Наряду с химиотерапией используют иммунохимиотерапию, радиотерапию и другие методики.

При низкой эффективности лечения и высоком риске развития рецидивов осуществляют трансплантацию костного мозга. Средняя пятилетняя выживаемость при В-клеточном остром лимфобластном лейкозе в детском возрасте составляет 80-85%, во взрослом – 35-40%. При Т-лимфобластном лейкозе прогноз менее благоприятен.

Источник: https://www.KrasotaiMedicina.ru/diseases/oncologic/acute-lymphoblastic-leukemia

Механизмы развития (патогенез) острого лимфоцитарного лейкоза

Патогенез острого лимфобластного лейкоза

Опухолевые клетки при острой лимфобластной лейкемии/лимфоме (ОЛЛ) представляют собой незрелые В-клетки (пре-В-клетки) или Т-клетки (пре-Т-клетки), называемые лимфобластами. Около 85% всех ОЛЛ — это В-клеточная ОЛЛ (В-ОЛЛ), в типичных случаях проявляющаяся как детская острая лейкемия.

Реже встречающаяся Т-клеточная ОЛЛ (Т-ОЛЛ) наблюдается преимущественно у подростков в виде тимусной лимфомы. Клиническая картина В-ОЛЛ и Т-ОЛЛ близка: например, В-ОЛЛ может принимать необычную форму опухолевой массы в коже или костях, а Т-ОЛЛ во многих случаях изначально или со временем дает клиническую картину лейкемии.

Из-за морфологического и клинического сходства различные формы ОЛЛ рассмотрены вместе.

Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) — наиболее частая злокачественная опухоль у детей. Ежегодно в США диагностируют 2500 новых случаев, и большинство из них регистрируют у детей до 15 лет. Частота острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у лиц с белым цветом кожи в 3 раза выше, чем у лиц с темным цветом кожи. Заболевание чаще встречается у мальчиков.

Из всех этнических групп наибольшая частота отмечена у испаноязычных американцев. Пик заболеваемости приходится на 3-летний возраст, возможно потому, что количество пре-В-клеток в нормальном костном мозге больше всего именно в этом возрасте. Пик заболеваемости Т-ОЛЛ наблюдается в подростковом возрасте, когда тимус достигает максимального размера.

В-ОЛЛ и Т-ОЛЛ у взрослых регистрируют реже.

а) Морфология. При лейкемии костный мозг отличается гиперклеточностью и обилием лимфобластов, плотные скопления которых замещают нормальные элементы костного мозга. Медиастинальные опухолевые массы в тимусе встречаются в 50-70% случаев Т-ОЛЛ.

В этой ситуации более вероятна связь с лимфаденопатией и спленомегалией. И при В-ОЛЛ, и при Т-ОЛЛ опухолевые клетки имеют скудную агранулярную базофильную цитоплазму и более крупные ядра, чем у малых лимфоцитов.

Ядерный хроматин имеет тонкую точечную структуру, ядрышки либо отсутствуют, либо незаметны. Во многих случаях ядерная мембрана глубоко разделена, что придает ей инвагинированный вид. В соответствии с агрессивным клиническим течением в клетках высока частота митоза.

Как и в случае других быстрорастущих опухолей, рассеянные в опухоли макрофаги, поглотившие апоптозные опухолевые клетки, могут создавать картину «звездного неба».

Вследствие неодинаковой реакции опухолей на химиотерапию ОЛЛ необходимо отличать от острой миелоидной лейкемии (ОМЛ) — неоплазии, состоящей из незрелых миелоидных клеток, но которая может иметь идентичные признаки и симптомы.

По сравнению с миелобластами лимфобласты имеют более конденсированный ядерный хроматин, менее заметные ядрышки и меньшее количество цитоплазмы, в которой обычно отсутствуют гранулы. Однако эти морфологические различия неабсолютны и окончательный диагноз базируется на окрашивании с помощью антител, специфичных для антигенов В- и Т-клеток.

Гистохимический метод позволяет установить, что в отличие от миелобластов лимфобласты дают отрицательную реакцию на миелопероксидазу и часто содержат PAS-положительный цитоплазматический материал.

б) Иммунофенотип. Иммуноокрашивание для выявления терминальной дезоксинуклеотидилтрансферазы (специализированной ДНК-полимеразы, экспрессированной только пре-В- и пре-Т-лимфобластами) дает положительный результат в 95% случаев. В-ОЛЛ и Т-ОЛЛ различают по окрашиванию специфических В- и Т-клеточных маркеров (см. далее).

В-ОЛЛ останавливается на разных стадиях развития пре-В-клеток. Лимфобласты обычно экспрессируют общий В-клеточный маркер CD19 и фактор транскрипции РАХ5, а также CD10. При очень незрелых В-клетках CD10 отсутствует. С другой стороны, более зрелые пре-В-клетки ОЛЛ экспрессируют CD10, CD19, CD20 и цитоплазматическую тяжелую цепь IgM (u-цепь).

Т-ОЛЛ также останавливается на разных стадиях развития Т-клеток. В большинстве случаев эти клетки дают положительную реакцию на CD1, CD2, CD5 и CD7. Незрелые пре-Т-клеточные опухоли обычно лишены поверхностных CD3, CD4 и CD8, тогда как более зрелые Т-клетки эти маркеры экспрессируют.

в) Молекулярный патогенез. Около 90% ОЛЛ характеризуются количественными или структурными изменениями хромосом. Наиболее часто встречается гиперплоидия (> 50 хромосом), однако возможны также гипоплоидия и сбалансированные хромосомные транслокации.

Эти изменения нередко коррелируют с иммунофенотипом и иногда имеют прогностическое значение. Так, гипер- и гиподиплоидия присутствуют только при В-ОЛЛ. Кроме того, В-ОЛЛ и Т-ОЛЛ ассоциируются с разными наборами транслокаций, что указывает на патогенетические различия.

Профиль РНК, определяемый с помощью генных чипов, свидетельствует о корреляции определенных хромосомных транслокаций с уникальными формами экспрессии генов.

Многие из хромосомных аберраций, обнаруживаемых при ОЛЛ, нарушают регуляцию экспрессии и функции факторов транскрипции, необходимых для нормального развития В- и Т-клеток. До 70% Т-ОЛЛ характеризуются мутациями с усилением функции NOTCH1, гена, важного для развития Т-клеток.

С другой стороны, при В-ОЛЛ нередко обнаруживаются мутации с утратой функции генов, необходимых для развития В-клеток, например РЛХ5, Е2А и EBF, или сбалансированная транслокация t(12;21) генов TEL и AML1, необходимых для очень ранних гемопоэтических клеток-предшественников.

Все эти мутации, видимо, нарушают дифференцировку лимфоидных клеток-предшественников и способствуют остановке созревания. Как будет описано далее, подобное происходит и при генезе ОМЛ.

В соответствии с теорией многоступенчатого канцерогенеза для развития ОЛЛ одиночных мутаций недостаточно. Этот вывод основан на результатах исследования идентичных близнецов с конкордантной В-ОЛЛ.

В этих редких случаях ОЛЛ оба близнеца имеют общую хромосомную аберрацию и источником ОЛЛ служит одиночный клон, переносимый от одного близнеца другому in utero.

Несмотря на присутствие лейкомогенной аберрации при рождении, клинически ОЛЛ у таких пациентов чаще всего проявляется в возрасте 4-12 лет.

Такой удлиненный продромальный период обусловлен, скорее всего, существованием «предлейкемического» клона, в котором перед развитием ОЛЛ должны произойти дополнительные мутации. Идентичность этих комплементарных мутаций неполная, однако обычно присутствуют аберрации, повышающие пролиферацию и выживаемость лимфоцитов (например, активирующие мутации тирозинкиназ).

(А) Острая лимфобластная лейкемия/лимфома. Лимфобласты с конденсированным ядерным хроматином, небольшими ядрышками и скудной агранулярной базофильной цитоплазмой. (Б) Фенотип ОЛЛ определен с помощью проточной цитометрии. Обратите внимание, что лимфобласты (красные точки) экспрессируют терминальную дезоксинуклеотидилтрансферазу (ТДТ) и В-клеточный маркер CD22.

(В) Те же клетки несут два других маркера — CD10 и CD19, обычно экспрессируемые пре-В-лимфобластами. Следовательно, это В-ОЛЛ.

г) Клинические признаки. Хотя ОЛЛ и ОМЛ генетически и иммунофенотипически различаются, клинически они очень сходны. В обоих случаях накопление неопластических бластов в костном мозге подавляет нормальный гемопоэз в результате физического сдавления, конкуренции за факторы роста и других малоизученных механизмов.

Общие проявления и признаки острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) и острого миелобластного лейкоза (ОМЛ): – резкое, бурное начало с появлением первых симптомов в течение нескольких дней или недель; – симптомы, связанные с угнетением функции костного мозга, включая утомляемость, обусловленную анемией; лихорадка, вызванная инфекцией вследствие нейтропении; кровоточивость вследствие тромбоцитопении; – проявления, обусловленные ростом опухоли и неопластической инфильтрацией (чаще наблюдаются при ОЛЛ), включая боль в костях вследствие экспансии костного мозга и инфильтрации поднадкостничного пространства; генерализованная лимфаденопатия, спленомегалия и гепатомегалия; увеличение тестикул; осложнения, связанные со сдавливанием крупных сосудов и дыхательных путей в средостении (при Т-ОЛЛ);

– проявления со стороны центральной нервной системы, например головная боль, рвота и парезы, возникающие в результате распространения процесса на оболочки головного мозга (эти проявления более характерны для ОЛЛ).

д) Прогноз. Терапия ОЛЛ у детей наиболее успешна. При «агрессивной» химиотерапии полная ремиссия отмечается в 95% случаев, а излечение — в 75-85%. Однако, несмотря на эти достижения, ОЛЛ остается основной причиной смерти от злокачественных опухолей среди детей. ОЛЛ у взрослых удается вылечить лишь в 35-40% случаев.

С плохим прогнозом ассоциируются следующие факторы: (1) возраст до 2 лет (в значительной степени из-за связи ОЛЛ у детей с транслокацией гена MLL); (2) манифестация в подростковом или взрослом возрасте; (3) количество бластов в периферической крови свыше 100 тыс.

, что, вероятно, отражает опухолевую активность;

(4) наличие особых хромосомных аберраций, в частности транслокации t(9;22) (филадельфийской хромосомы), которая присутствует лишь у 3% детей с ОЛЛ, однако у взрослых частота достигает 25%.

О плохом прогнозе свидетельствует наличие после лечения В-ОЛЛ и Т-ОЛЛ остаточного заболевания на молекулярном уровне, что стимулирует проведение новых клинических исследований.

Благоприятные прогностические факторы: (1) возраст от 2 до 10 лет; (2) низкое количество лейкоцитов; (3) гиперплоидия; (4) трисомия по 4, 7 и 10-й хромосомам;

(5) присутствие транслокации t(12;21).

Большинство хромосомных аберраций при остром лимфобластном лейкозе (ОЛЛ) изменяет функцию факторов транскрипции, но транслокация t(9;22) создает гибридный ген, кодирующий конститутивно активную тирозинкиназу BCR-ABL.

При В-ОЛЛ тирозинкиназа BCR-ABL с молекулярной массой 190 кДа обладает более высокой активностью, чем тирозинкиназа BCR-ABL с молекулярной массой 210 кДа, обнаруживаемая при хронической миелоидной лейкемии.

Лечение ОЛЛ с транслокацией t(9;22) ингибиторами тирозинкиназы BCR-ABL эффективно, однако быстро следует рецидив, поскольку приобретенные мутации BCR-ABL делают опухолевые клетки лекарственно резистентными. При В-ОЛЛ мутации BCR-ABL происходят часто.

Этот феномен приписывают геномной нестабильности, способствующей клиническому прогрессированию болезни и резистентности к терапии у многих агрессивных злокачественных опухолей.

– Рекомендуем ознакомиться со следующей статьей “Механизмы развития (патогенез) хронического лимфоцитарного лейкоза”

Оглавление темы “Патогенез болезней”:

Источник: https://medicalplanet.su/Patfiz/ostrii_limfoblastnii_leikoz.html

Лейкозы: понятие, классификация, этиология, патогенез

Патогенез острого лимфобластного лейкоза

Лейкозы (лейкемии, гемобластозы) относятся к одной из самых тяжелых категорий заболеваний, причем значимость этого вида патологии постоянно нарастает.

Несмотря на значительный прогресс, достигнутый за последние десятилетия в области разработки различных методов лечения лейкозов, смертность при данных заболеваниях по-прежнему остается высокой.

Характерно увеличение частоты возникновения лейкозов, что в определенной степени можно объяснить ухудшением экологической обстановки в экономически развитых странах мира. В частности, в связи с ростом промышленного производства концентрация канцерогенных (лейкемогенных) химических веществ в окружающей среде стала значительно выше, чем раньше.

Также претерпевает изменения и радиационный фон Земли. Следует отметить, что лейкемии — злокачественные новообразования, которые возникают у значительного количества детей и лиц молодого трудоспособного возраста и представляют собой, таким образом, особенно острую социальную проблему.

Определение понятия и классификация

В настоящее время принято следующее определение этого заболевания.

Лейкоз — это системное заболевание крови, характеризующееся бес контрольной пролиферацией и омоложением кроветворных элементов с нарушением их созревания и метаплазией кроветворной ткани.

В данном определении необходимо выделить несколько важных положений:

• будучи системными заболеваниями крови, лейкозы поражают, как правило, всю кроветворную систему, включая эритропоэтический, лейкопоэтический и тромбопоэтический ростки костного мозга;

• в основе лейкозов лежит бесконтрольный рост и нарушение диф-ференцировки (созревания) кроветворных клеток, что, как известно, наблюдается при злокачественных опухолях;

• при лейкемиях развивается метаплазия кроветворной ткани, при которой один из кроветворных ростков начинает развиваться в нетипичной для него ткани, например: миелоидные клетки появляются в лимфоидных органах, лимфоидные клетки — в костном мозге. Существует несколько классификаций лейкозов, каждая из которых основана на соответствующих критериях, определяющих особенности заболевания.

I. По течению процесса:

• острые;

• хронические.

В настоящее время при качественной терапии острые лейкозы нередко протекают более благоприятно, чем хронические. Более того, при агрессивной химиотерапии острого лимфолейкоза у детей в 70 % случаев наступает полное выздоровление, а в 90 % — стойкая ремиссия.

II. По источнику образования опухолевого клона лейкемии:

• миелопролиферативные (миелолейкозы);

• лимфопролиферативные (лимфолейкозы).

III. По количеству лейкоцитов в периферической крови пациента:

• лейкемическая (количество лейкоцитов больше 50 тыс./мкл крови);

• сублейкемическая (от 10 до 50 тыс./мкл крови);

• алейкемическая (количество лейкоцитов находится в границах нормы);

• лейкопеническая (менее 4 тыс./1 мкл крови).

Отличия острых и хронических лейкозов

Можно выделить несколько признаков, выявляемых по анализу периферической крови, по которым отличаются между собой острые к хронические формы лейкозов:

1. Для острых лейкозов характерен разрыв между недифференцированными и зрелыми клетками белой крови, именуемый, hiatus leucemicus (лейкемическое зияние). Так, при остром миелолейкозе одна (или более) промежуточная форма отсутствует (например, промиелоциты или миелоциты).

При хроническом миелолейкозе в периферической крови находят клеточные элементы, соответствующие всем стадиям созревания гранулоцитов: миелобласты — промиелоциты — миелоциты — метамиелоциты — зрелые клетки (нейтрофилы, базофилы, эозинофилы). Аналогичное отличие будет характерно для хронического и острого лимфолейкоза.

При остром лимфолейкозе отсутствуют пролимфоциты (hiatus leucemicus). При хроническом лимфолейкозе в периферической крови присутствуют все клетки лимфоидного ряда: лимфобласты — пролимфоциты — лимфоциты.2. При хроническом лейкозе наблюдается более глубокая анемия по сравнению с острым.3.

Для острого лейкоза чаще всего характерен менее выраженный лейкоцитоз, нежели для хронического.

4. При острых лейкозах уже в начале заболевания в крови обнаруживаются в значительном количестве властные (незрелые, низкодифференцированные) клетки.

При хронических лейкозах подобная картина крови развивается лишь в терминальной стадии (так называемый властный криз) и то не всегда. Как правило, при хроническом лейкозе выявляется менее 5 % властных клеток в периферической крови, а при остром, напротив, больше 5 %.

Этиология и патогенез

Как и в случае с другими злокачественными опухолями, говорить о непосредственных причинах развития лейкозов довольно трудно. Вместе с тем существует ряд факторов риска, для которых установлена определенная связь с возникновением заболевания. Их можно объединить в несколько групп:

1. Физические факторы. Прежде всего, к ним относится ионизирующее излучение. У жителей японских городов Хиросимы и Нагасаки, выживших после атомной бомбардировки 1945 г., частота возникновения лейкемии была существенно выше, чем в других городах Японии. Также роль облучения в развитии лейкозов была доказана в эксперименте на животных.

2. Химические вещества. Было установлено, что в ряде случаев возникновение лейкозов связано с воздействием на организм тех же веществ, которые могут играть роль в развитии других злокачественных новообразований: метилхолантрен, бензпирен, нитраты, пестициды, ароматические углеводороды, а также некоторые лекарственные препараты (левомицетин, цитостатики и др.).

3. Биологические факторы. Пациенты, страдающие некоторыми формами лейкозов, являются носителями определенных вирусов. Так, например, при лимфоме Беркитта практически во всех случаях у больных обнаруживается вирус Эпштейна—Барр, являющийся возбудителем инфекционного мононуклеоза.

Последний представляет собой инфекционное заболевание, как правило не имеющее при обычном течении серьезных последствий для организма.

Также известно, что такое заболевание, как Т-клеточная лейкемия — лимфома взрослых, — вызывается HTLV- в ирусом (от англ, human T-lymphocyte virus), относящимся к семейству ретровирусов.

4. Генетические факторы. Ряд форм лейкозов имеет наследственную предрасположенность, что подтверждается случаями аналогичных заболеваний у родственников.

Говоря о патогенезе опухолей кроветворной системы, следует прежде всего отметить, что роль перечисленных выше факторов риска удается установить лишь у незначительного числа пациентов.

В остальных случаях заболевание возникает спонтанно, т. е. без четко установленной связи с причинным фактором.

При этом непосредственный механизм, приводящий к появлению лейкозной клетки, известен — это мутация.

Последняя, как правило, возникает в геноме полипотентной клетки кроветворной системы, приобретающей в результате этого опухолевые свойства, а именно способность к бесконтрольному делению и нарушение процесса дифференцировки (созревания). Все опухолевые клетки являются моно-клональными, т. е. продуктами деления одной злокачественной клетки.

Для некоторых форм лейкемии основным механизмом появления опухолевых клеток служит хромосомная перестройка — транслокация, т. е. перенос части одной хромосомы на другую. Так происходит, в частности, при хроническом миелолейкозе. При этом заболевании в гранулоци-тах обнаруживается так называемая филадельфийская хромосома (Ph-хромосома) — результат переноса части хромосомы с 22-й пары на 9-ю.

Опухолевая прогрессия

На определенной стадии развития лейкоза в клоне лейкозных клеток возможно возникновение новых мутаций, в результате чего появляются опухолевые клетки с более злокачественными свойствами (менее зрелые клетки), которые постепенно вытесняют старые клетки (с менее злокачественными свойствами).

Таким образом, внутри старого клона появляется новый, более агрессивный клон. На этой стадии опухоль становится поликлональной. Клинически опухолевая прогрессия проявляется в виде так называемого властного криза, когда на поздней стадии хронического лейкоза в крови начинают преобладать бластные клетки.

Хронический лейкоз приобретает черты острого.

Особенности кроветворения при лейкозах

1. Нарушение процесса созревания кроветворных клеток (анаплазия). Резкое увеличение доли недифференцированных клеток в костном мозге. Появление незрелых (в том числе бластных) клеток в периферической крови.

2. При многих формах лейкемии развиваются анемия и тромбоци-топения на поздних стадиях заболевания.

3. Появление так называемых экстрамедуллярных очагов кроветворения, когда клетки крови начинают появляться не в костном мозге, а в других органах и тканях (например, в селезенке или в стенке кровеносных сосудов.

Основные причины смерти при лейкозах

1. Тяжелая анемия. В большинстве случаев при хронических лейкозах развивается глубокая анемия, которая может стать причиной смерти.

2. Геморрагический синдром.

При многих формах лейкозов отмечается тромбоцитопения, в результате чего даже при незначительном повреждении какого-либо кровеносного сосуда возникают тяжелые кровотечения или кровоизлияния (например, желудочно-кишечное кровотечение или кровоизлияние в головной мозг).

Геморрагическим осложнениям лейкозов также способствует появление упомянутых выше экстрамедуллярных очагов кроветворения в стенке кровеносных сосудов, в результате чего они становятся особенно хрупкими и легко подвергаются сквозному разрыву.

3. Вторичные инфекции. При лейкемиях количество лейкоцитов в периферической крови может достигать очень высокого уровня. Однако большая часть этих клеток не созревает до своих конечных форм. Такие незрелые клетки не в состоянии выполнять свою защитную функцию, что проявляется в виде резко повышенной восприимчивости организма к любым инфекциям.

4. Тромбоэмболические осложнения. При некоторых формах лейкозов, сопровождающихся тромбоцитемией, полицитемией и др., значительно увеличивается гематокрит и количество тромбоцитов в единице объема крови, что на фоне даже незначительных изменений в стенке артериальных сосудов приводит к появлению тромбов, их отрыву и переносу с током крови в различные органы.

5. Кахексия. На поздних стадиях развития лейкемии нередко развивается кахексия, т. е. крайняя степень истощения. Вместе с тем как таковая она довольно редко становится непосредственной причиной смерти, поскольку чаще пациенты умирают раньше от причин, указанных в предыдущих пунктах.

Источник: https://medicbolezni.ru/leykozyi-ponyatie-klassifikatsiya-etiologiya-patogenez/

УмныйКардиолог
Добавить комментарий